La plaqueta como marcador biológico periférico de la función serotoninérgica neuronal

Resumen

De todos los neurotransmisores, la serotonina (5-hidroxi-triptamina; 5-HT) muy probablemente ha sido la más estudiada en la neuropsicofarmacología. El interés por este neurotransmisor se debe a la evidencia de la alteración de los sistemas serotoninérgicos en pacientes deprimidos, así como en varios trastornos de conducta, como la agresividad, la impulsividad y los intentos de suicidio. Las plaquetas se han propuesto como un marcador biológico periférico del funcionamiento de las neuronas serotoninérgicas centrales debido a las similitudes que comparten en los mecanismos de captura, almacenamiento y liberación de serotonina, y a que los receptores 5-HT2A están presentes en las membranas de ambos tipos celulares. El sistema serotoninérgico de las plaquetas tiene cuatro componentes principales: 1. un mecanismo de captura, 2. organelos de almacenamiento intracelular, 3. receptores serotoninérgicos en la membrana plasmática, y 4. una enzima mitocondrial para su metabolismo (la monoaminooxidasa, MAO). Todos estos elementos tienen similitudes fisiológicas y fisiopatológicas con el sistema serotoninérgico neuronal. En el Sistema Nervioso Central (SNC), la 5-HT actúa de manera predominante como un neurotransmisor de tipo inhibitorio. El triptófano, precursor para su síntesis, es convertido por la triptófano hidroxilasa en 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el cual a su vez se transforma rápidamente en 5-HT por la acción de la L-ácido aromático descarboxilasa. Sin embargo, las plaquetas no poseen triptófano hidroxilasa, por lo cual no sintetizan 5-HT y sólo pueden tener funciones de captura, almacenamiento y liberación de 5-HT. La liberación de serotonina por las neuronas cumple funciones de neurotransmisor, mientras que la serotonina plaquetaria es una reserva de lento recambio que puede ser liberada de las plaquetas por exocitosis, y participa en la activación de las plaquetas, lo que facilita su agregación en el proceso de coagulación. Para terminar la señal neurotransmisora en el SNC, la serotonina es capturada del espacio sináptico por un sistema proteico impulsado por un gradiente de protones que consume ATP. La 5-HT recapturada puede seguir dos rutas: ser degradada por la MAO a ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) o puede ser introducida en las vesículas secretoras para ser nuevamente liberada al espacio sináptico. La captura de 5-HT por las plaquetas ocurre de dos maneras: por difusión pasiva y por un mecanismo activo. El mecanismo activo está mediado por una proteína similar al transportador de 5-HT neuronal, que requiere de energía y de la presencia de Na+ y Cl-. Este sistema plaquetario de captura tiene un grado de afinidad similar al del sistema neuronal. Hay evidencia experimental de que la proteína transportadora de serotonina del cerebro y las plaquetas, está codificada por el mismo gen, y el transportador plaquetario tiene además las mismas características funcionales y farmacológicas que el transportador neuronal. Receptores serotoninérgicos Los receptores 5-HT1A presinápticos son autorreceptores somatodendríticos. Ejercen un control inhibitorio de la liberación de serotonina y, por lo mismo, cuando disminuye su efecto por una regulación a la baja (down regulation), se produce un aumento de la liberación de serotonina. Los receptores 5-HT1 postsinápticos desempeñan un papel en la termorregulación corporal. Los autoreceptores 5-HT1D presinápticos actúan como reguladores de la liberación de 5-HT, bloqueando la liberación de 5-HT. Estos receptores no se encuentran en las plaquetas. Receptores postsinápticos 5-HT2 Tienen varios subtipos: 5-HT2 A, B y C; son glucoproteínas y han sido caracterizados por medio de la identificación del código genético del cADN de estos receptores. Cuando el receptor 5-HT2A postsináptico es ocupado por la serotonina, provoca la producción de segundos mensajeros, los que estimulan la síntesis de proteínas intracelulares denominadas factores de transcripción; éstas regulan a su vez la expresión de varios genes neuronales. Aunque se ha propuesto que en las membranas plaquetarias los receptores 5-HT2A corresponden a los receptores 5-HT2A metabotrópicos, las alteraciones de densidad y afinidad, su respuesta a segundos mensajeros, y su implicación en la neurotransmisión, no han podido explicarse bien mediante el modelo plaquetario. Los receptores 5-HT3 son los únicos receptores de monoaminas que funcionan como canales iónicos. Estos receptores se sitúan sobre terminaciones parasimpáticas en el tubo digestivo, y en el SNC se encuentran con gran densidad en el núcleo del haz solitario y en el área postrema. Son responsables de varios efectos secundarios de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) en el SNC, así como en el intestino y otras regiones donde se encuentran estos receptores. No se localizan en las plaquetas. Subpoblación 5-HT4-7 Se encuentran distribuidos por todo el cuerpo. Estimulan las secreciones del tubo digestivo y facilitan los reflejos peristálticos del mismo. No se ha explorado su participación en la neurotransmisión y su disfunción en trastornos depresivos. Estas características han llevado a proponer a las plaquetas como modelos parciales para el estudio de la serotonina neuronal. Como Alfred Pletscher expresó: “si bien lo incompleto del modelo exige cuidado en su aplicación, podría tener la ventaja de la simplicidad relativa”.