Factores genéticos involucrados en la susceptibilidad para desarrollar enfermedad de Parkinson

Resumen

La enfermedad de Parkinson (EP) es la causa más frecuente de parkinsonismo (rigidez, temblor en reposo, bradicinesia y pérdida de reflejos posturales). Existe evidencia de la participación de factores ambientales y genéticos en la patogénesis de la EP. El estudio de los factores genéticos se inició con las investigaciones de agregación familiar que, en general, han demostrado antecedentes familiares de EP en cerca de 15% de los familiares de primer grado de los pacientes en comparación con 1% en poblaciones controles. Los estudios en gemelos muestran una mayor concordancia en gemelos monocigotos (MZ) que en dicigotos (DZ), en casos de EP de inicio temprano (antes de los 40 años). Sin embargo, en los estudios de neuroimagen funcional en gemelos con Tomografía por Emisión de Positrones (PET, por sus siglas en inglés) con [18F]dopa, se ha observado que la herencia también cumple un papel importante en casos de EP con inicio tardío. A la fecha se han identificado nueve loci y clonado seis genes involucrados en la EP familiar con patrón de herencia mendeliana. El primero fue el gen de la a-sinucleína (PARK1), que se hereda con un patrón autosómico dominante; sin embargo, las mutaciones de este gen son poco frecuentes. Las mutaciones en el gen de la parkina (PARK2) producen EP con patrón de herencia autosómica recesiva y se encuentran con relativa frecuencia en pacientes con inicio de los síntomas a edad temprana. Actualmente se considera que en la mayoría de los casos la susceptibilidad genética para desarrollar EP es producto de variantes normales (polimorfismos) de algunos genes que, bajo la influencia de ciertos factores ambientales aún no identificados, participan en la patogénesis de la enfermedad. Algunos estudios de asociación con genes candidatos han encontrado polimorfismos que, al menos en las poblaciones estudiadas, se asocian con ciertas características clínicas, entre las que destacan un mayor riesgo de presentar la enfermedad y el desarrollo de efectos adversos al tratamiento con levodopa. Los genes candidatos se han seleccionado con base en el conocimiento actual de la fisiopatología de la enfermedad e incluyen principalmente a los genes involucrados en la síntesis, transporte y degradación de la dopamina, destoxificación de xenobióticos y otras toxinas en las neuronas dopaminérgicas, en el metabolismo mitocondrial, así como genes que codifican para factores de transcripción o neurotróficos involucrados en el desarrollo del sistema dopaminérgico en el mesencéfalo. En un futuro, el mapa de haplotipos del genoma humano ayudará a la mejor planeación de estudios genéticos de asociación. El descubrimiento de los genes involucrados en la susceptibilidad para desarrollar EP será un importante paso para encontrar medidas para su prevención, diagnóstico y tratamiento. Actualmente no se recomienda la realización de pruebas genéticas para diagnóstico de EP a menos que existan argumentos de peso que sugieran una etiología genética de la enfermedad (p. ej. algún miembro de la familia es portador de una mutación ya conocida como responsable de la enfermedad, consanguinidad en los padres o dos o más hermanos afectados con inicio de los síntomas en la segunda o tercera década de la vida) o que el inicio de los síntomas haya sido a edad temprana (antes de los 40 años). Esta es una revisión sobre los factores genéticos involucrados en la susceptibilidad para desarrollar la EP.