Biología celular y molecular del envejecimiento neuronal. Estado actual y perspectivas

Resumen

En el presente trabajo se analiza el problema del envejecimiento con énfasis en sus causas y en el curso que toma en el sistema nervioso. Se revisa la evidencia experimental que muestra que tanto la esperanza de vida como el límite biológico de la duración total de la misma, pueden alargarse por medio de manipulaciones genéticas. Se discute el significado biológico del envejecimiento y de la muerte desde la perspectiva de la selección natural. Se establecen las diferencias objetivas entre envejecimiento normal y enfermedades neurodegenerativas. Este último constituye uno de los puntos más importantes dado que es común, incluso en ambientes médicos, confundir al envejecimiento normal con la enfermedades neurodegenerativas, particularmente con la enfermedad de Alzheimer. En el presente trabajo se hace un deslinde entre estas dos entidades. Se analiza el colapso de dos viejos dogmas de la neurobiología: 1) la ausencia de neurogénesis en el cerebro humano adulto y 2) que el deterioro característico de las funciones mentales durante el envejecimiento normal resulta de la pérdida en el número de neuronas. Por mucho tiempo se mantuvo que la pérdida de neuronas en el cerebro humano adulto era un proceso irreversible. se creyó que las células nerviosas muertas no podían ser reemplazadas por nuevas neuronas porque el tejido nervioso adulto ya no estaba dotado de neurogénesis. Se sostuvo que la incapacidad neurogénica, aunada a una pérdida progresiva en el número de neuronas, constituían el eje central en el devenir de muchas enfermedades neurológicas y en el proceso de envejecimiento cerebral. Estos puntos de vista deben ser reevaluados a la luz de descubrimientos recientes que muestran la formación de nuevas neuronas en el cerebro humano adulto a partir de células progenitoras. Estos hallazgos se relacionan con otros que prueban que la escasa muerte neuronal que ocurre durante el envejecimiento normal, no explica el deterioro en las funciones mentales que les es característico. Este declinar se debe a cambios sutiles, morfológicos y funcionales, en ciertos circuitos clave. En la parte final del trabajo, se analizan las teorías y los hechos más recientes acerca del envecimiento celular. Las células somáticas normales se dividen un número finito de veces, después del cual entran en un estado llamado "envejecimiento replicativo". El envejecimiento celular está determinado por el número de veces que una célula se divide y no por su edad cronológica o metabólica, por lo cual se ha sugerido la existencia de un "reloj mitósico", que limita la proliferación celular. Se ha sugerido, con base en hechos experimentales, que el acortamiento de los telómeros, es el "reloj molecular" que dispara el fenómeno de senescencia. Los telómeros son los segmentos terminales de los cromosomas, que sirven para cerrarlos y protegerlos. Los telómeros son sintetizados por una enzima, la telomerosa, que no se expresa en las células somáticas, salvo en las germinales de los ovarios y los testículos. La telomerasa se reactiva en las células cancerosas, manteniéndose así la proliferación celular que subyace al crecimiento tumoral maligno. La longevidad de las células somáticas normales puede extenderse significativamente introduciéndoles telomerasa ectópica. Esto comprueba que el acortamiento sucesivo de los telómeros y la longitud de los mismos determinan el tiempo de aparición del envejecimiento replicativo. Más aún, se ha demostrado que la expresión ectópica de telomerasa en celúlas somáticas, las inmortaliza sin malignizarlas. Estos avances hacen factible el que, sin riesgos de malignización, la telomerasa pueda aplicarse como agente terapéutico en enfermedades que presentan envejecimiento prematuro, como los síndromes de Werner y de Down, respectivamente, y en otras condiciones relacionadas con el proceso de senescencia.