La participación de los receptores de acetilcolina nicotínicos en trastornos del Sistema Nervioso Central

Resumen

Los receptores para acetilcolina de tipo nicotínico (R-nic) son canales catiónicos que se abren por la unión del neurotransmisor acetilcolina (AcCo). Estos receptores son proteínas de membrana compuestas por cinco subunidades y son la clave de la transmisión colinérgica nicotínica en la unión neuromuscular, así como en diferentes áreas del Sistema Nervioso Periférico (SNP) y Central (SNC), donde están ampliamente distribuidos. Los R-nic musculares y los del SNP están ubicados postsinápticamente, mediando respuestas excitadoras. En el SNC los R-nic se localizan preferentemente en las neuronas presinápticas, donde modulan la liberación de los neurotransmisores tales como la dopamina, la serotonina, el ácido g-aminobutírico, la noradrenalina, el AcCo y el glutamato. A la fecha han sido identificados 17 genes diferentes que codifican para subunidades de R-nic. En el músculo esquelético fetal los R-nic están formados por las subunidades a1, b1, g y d, mientras que la subunidad g se cambia por la e en el músculo adulto. En el sistema nervioso se han identificado las subunidades de los R-nic a2-a10 y las b2-b4, y son a4 y b2 las subunidades predominantes en el cerebro. En el SNC, las diferentes combinaciones de las subunidades producen múltiples subtipos de R-nic, que muestran diferentes propiedades funcionales. Cada subtipo de R-nic podría presentar una distribución regional, celular y subcelular distinta, lo cual podría contribuir a explicar la participación de los R-nic en diferentes procesos fisiológicos y patológicos: la contracción muscular, la memoria, la atención, el aprendizaje, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y la depresión, entre otros. La enfermedad de Alzheimer es una condición neurodegenerativa que afecta con mayor frecuencia a personas mayores de sesenta y cinco años. Se caracteriza por un deterioro progresivo de las facultades cognoscitivas, incluyendo la pérdida de la memoria. Por otro lado, en la enfermedad de Parkinson hay una degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra y una disfunción motora (rigidez muscular, tremor y bradicinecia). Los enfermos de Parkinson a menudo presentan también, disfunciones cognoscitivas o demencia. En los enfermos con Alzheimer o con Parkinson se ha identificado una disminución tanto de la inervación colinérgica como de la cantidad de R-nic. El uso de la nicotina y de los agonistas de R-nic tiene efectos benéficos en los pacientes con estas enfermedades. También, el tratamiento con nicotina aumenta la capacidad de memoria y previene la pérdida de neuronas inducida por sustancias neurotóxicas. Se ha sugerido que la activación de los R-nic formados por a4b2, que son predominantes en el SNC, interviene en los procesos de aprendizaje y de memoria, y que su participación es muy importante en los efectos benéficos observados en los pacientes con Alzheimer y probablemente con Parkinson. También se sabe que en la esquizofrenia la disminución en la expresión del R-nic del subtipo a7 está estrechamente relacionada con la alteración de los mecanismos de filtraje de las señales auditivas. En sujetos normales, un estímulo auditivo inicial desencadena una respuesta excitadora que activa los mecanismos inhibitorios. Estos últimos disminuyen la respuesta excitadora ante un estímulo subsiguiente. En los esquizofrénicos los estímulos auditivos subsecuentes no disminuyen las respuestas excitadoras. Esta alteración se alivia temporalmente con la administración de nicotina o al fumar. Si bien los papeles de los R-nic tanto en la ansiedad como en la depresión han sido menos estudiados, se sabe que en modelos animales de ansiedad y depresión la nicotina y algunos agonistas de los R-nic como el ABT-418, presentan efectos semejantes a los de los ansiolíticos y los antidepresivos. También, la aplicación de parches con nicotina a pacientes no fumadores tiene efectos antidepresivos. Además, diversas sustancias antidepresivas interactúan con R-nic neuronales, aun cuando sus papeles funcionales se desconocen. Los posibles usos clínicos de las sustancias que interactúan con los R-nic han despertado gran interés, debido a su posibilidad de interferir en diversos procesos mentales. Además de las patologías analizadas en este trabajo, existe evidencia de la participación de los R-nic en el síndrome de Gilles de la Tourette, en la epilepsia nocturna del lóbulo frontal y en el trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención. Finalmente, es necesario continuar con la identificación de los R-nic que participan en una determinada función fisiológica o patológica, lo cual podría ser útil para el diseño de fármacos selectivos que interactúen con un solo subtipo de receptor y para poder así, utilizar la modulación nicotínica selectiva con fines terapéuticos seguros.